人工核酸導入による機能性核酸の
高性能化

エコトピア科学研究所 グリーンコンバージョン部門 講師
神谷由紀子

核酸、タンパク質、糖鎖といった生体高分子は私たちの生命活動を支える重要な分子です。なかでも核酸 (DNA、RNA)は遺伝情報を担う非常に重要な機能をもちながら、実に単純な設計で組み立てられている分子であり、アデニン (A)、チミン (T)/ウラシル (U)、グアニン (G)、シトシン (C)の塩基をもつヌクレオチドがリン酸ジエステル結合によって直鎖状に結ばれた分子です。核酸の固相合成法が確立していることに加え、有機合成手法を活用することで非天然分子を導入し、核酸の機能を拡張させる研究が精力的に進められています。また、核酸は、AはTと、GはCとの間に特異的に水素結合を形成し二重らせん構造を形成する物性をもっているため、超分子の分野において核酸を素材としたサブμ mオーダーの構造体を構築する研究が行われています。このように核酸は生物学の対象となるばかりでなく様々な分野において応用が期待されている分子です。

私たちの研究室では、天然の核酸が持つリボース骨格を持たない人工核酸 (SNA)の開発、蛍光基や光反応性分子などの有機化 合物を簡便に導入する手法 (TN)を確立しています。この手法を駆使することによって天然材料を凌駕する高機能核酸の開発を目指しています。例えば、光異性化分子アゾベンゼンを核酸に導入すると、光刺激によるアゾベンゼンのシス -トランスの異性化に依存して DNA二重鎖の形成と解離を制御できます。これを応用し、光刺激に応じて触媒活性を発揮する DNAzymeや光応答性の物質放出システムの開発に成功しています。

また最近では核酸医薬を指向した機能性核酸の開発も進めています。核酸医薬は低分子化合物に代わる次世代型の医薬品として期待されています。アンチセンス核酸および siRNAなどの機能性核酸は遺伝子翻訳系に作用しタンパク質の発現を抑制します。理想的には生体内で合成されるタンパク質の全種類を対象とすることができ、低分子化合物では対応できないような疾患関連タンパク質に対する新たな治療法として有効です。しかし、機能性核酸を医薬品として発展させるためには、解決しなければならない課題が存在します。その一つとして、外来性の DNAや RNAは生体内の酵素によって分解されてしまうという問題があります。その他にも、副作用の抑制や患部への効率的なデリバリーを達成するための工夫が必要です。こういった課題を克服するためには、化学の力が非常に有効な武器になりますが、これらの核酸分子はタンパク質との相互作用を通じて機能を発揮しますので、化学修飾によって機能性核酸を大幅に改変してしまうと、遺伝子抑制機構がうまく働かなくなってしまうという難しさがあります。そこで、私たちは生化学や構造生物学情報に基づいて生体分子間の相互作用を考慮し、TNや SNAを活用したわずかな化学修飾で機能性核酸を高度化する設計を探索しています。また、遺伝子抑制機構は未だに解明されていない部分が多く残されていますので、機能性核酸が細胞内で実際に働く様子を解析するための分子プローブの開発も行っています。

以上のように材料や医療の分野で応用できるような機能性核酸の開発を目指しています。

図1 人工分子の導入による核酸機能の拡張

図2 蛍光基を導入した機能性核酸

図3 機能性核酸を用いた遺伝子発現抑制機構の活性本体の細胞内可視化

研究紹介一覧に戻る